時は西暦2016年。現代社会では、ゲームのバグから生まれた正体不明のコンピュータウイルス、バグスターウイルスがあらゆる人々を蝕む怪奇事件が発生していた。これを受けた日本政府は聖都大学附属病院に電脳救命センター（CR）を設置し、バグスターを倒すための戦士・仮面ライダーに変身できる適合者である医師を病院に招集し始めた。
CRのエージェントである仮野明日那は、仮面ライダーの1人である仮面ライダーエグゼイドの適合者となる天才ゲーマーMを探すが中々見つからない。そんな折、研修医の青年・宝生永夢が受け持つ患者の少年がバグスターウイルスに感染していることが判明し、明日那と永夢の目の前で怪物に変身してしまう。意を決した永夢は、明日那が持っていたゲーマドライバーを使ってエグゼイドに変身するとともに、自らがMであると名乗り、バグスターを倒す。その直後、院長の鏡灰馬の息子であり天才外科医で、仮面ライダーブレイブの適合者でもある鏡飛彩がCRに到着した。バグスターの駆除だけが完了すれば患者の心情はどうでも良いとする彼は、患者の心と身体の両方を治そうとする永夢と対立し、永夢は飛彩への対抗心からCRのドクターになることを決めたのだ。
最後にポッピーも黎斗が掴んだ彼女の欠片を黎斗の体内で培養したことで復活を果たし、パラドも永夢に再び感染したことで復活して再び互いに手を握り合い、永夢は心強い仲間と共に、ゲーム病に立ち向かうストーリーである。

10年前、初めて日本の有人探査機が火星に着陸し、謎の箱パンドラボックスを発見し地球に持ち帰ったところから始まる。だが、探査機の帰還セレモニーの最中に箱から発生した巨大な壁・スカイウォールにより、日本列島は東都、西都、北都と呼ばれる3つの国家に分断された。この事件はスカイウォールの惨劇と呼ばれるようになり、同時期に東都には謎の組織ファウストと、彼らによって生み出された未確認生命体スマッシュが誕生し、人々の平和を脅かしたのが始まりだったのだ。
時は現代。東都では、スマッシュから人々を守る正義の戦士・仮面ライダービルドが密かに活躍していたのだ。その正体は若き天才物理学者・桐生戦兎。彼は自分が物理学者で、謎の組織に人体実験をされたという記憶以外、過去の記憶を失っていたのだ。幻徳が北都政府と西都政府を挑発し、パンドラボックスの所有権を賭けた戦争の開始を通告。その挑発に乗った北都政府が東都への武力侵攻を開始し、東都対北都の戦争の火蓋が切られた。仮面ライダーエボルが変身し幻徳を始末しようとする。泰山がエボルの攻撃から幻徳を庇い、彼の腕の中で息を引き取る。龍我が自己犠牲によって彼とともにエボルトを倒し、2枚のパンドラパネルとパンドラボックスを合わせて新世界を作り上げた。

時は2018年の秋。王様になることを夢見る常磐ソウゴは、高校3年生のある日、巨大なロボットで自分を抹殺しようとする明光院ゲイツ / 仮面ライダーゲイツに襲撃され、それを止めようとする少女ツクヨミに助けられ、タイムワープを経験すのだ。その中でソウゴは、50年後の自分が時の王者オーマジオウとして西暦2068年の世界を支配することを知るが、最低最悪の魔王ではなく、世界を良くする最高最善の魔王になることを宣言し、仮面ライダージオウへと変身する。歴史改変を企てるタイムジャッカーが生み出したアナザーライダーとの戦いに身を投じる。